卡托普利 致命蛇毒中找到的降壓藥

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)是目前臨床上的一線降壓藥，通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶來起到降血壓的作用。卡托普利是第一個ACEI藥物，它的發(fā)現(xiàn)卻與致命蛇毒緊密相關(guān)。

1933年，年輕的英國醫(yī)生席爾瓦全程參與救治了一位被巴西蝮蛇咬傷的患者。當時，這位患者發(fā)生了嚴重的低血壓休克，幾乎所有升壓藥都無法將血壓升上去，最終患者不治而亡。事后，席爾瓦陷入深深地思考：為何患者的血壓升不上去?難道蛇毒中有能夠降低血壓的物質(zhì)?由此啟發(fā)，經(jīng)過15年研究，席爾瓦從蛇毒中提取出一種可使血管擴張的物質(zhì)，將其命名為“緩激肽”，但該物質(zhì)進入血液中幾分鐘后就完全失效了，沒有臨床實用價值。

為何緩激肽幾分鐘內(nèi)就完全失效，而蛇毒的降壓作用卻能持續(xù)?席爾瓦的博士生費雷拉對這個問題產(chǎn)生了濃厚興趣。經(jīng)過長時間研究，他發(fā)現(xiàn)蛇毒本身具有增強緩激肽的作用，并從蛇毒中提取出一種能抑制緩激肽降解酶的物質(zhì)，命名為“緩激肽增強因子”(BPF)。在此之前，英格蘭皇家外科學院藥理學教授范恩發(fā)現(xiàn)分解緩激肽的酶就是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)，如果能夠找到抑制ACE的物質(zhì)，將有可能開發(fā)出一種新型的降壓藥。費雷拉的研究結(jié)果使范恩敏銳地想到BPF或許就是他一直在尋找的ACE抑制劑，從蛇毒中提取純化ACE抑制劑就成為當時開發(fā)ACE抑制劑的最佳途徑。

在范恩的建議下，生物化學家?guī)焓猜碗念惢瘜W家奧特梯，經(jīng)過2年時間，從蛇毒提取物中分離并合成了多種化合物，其中一個化合物被命名為“替普羅肽”，可較長時間地抑制ACE的生物活性，但它不能口服，這成為其臨床應用的一大障礙。研究團隊迅速將研究重點轉(zhuǎn)向?qū)ふ铱煽诜盏男》肿覣CE抑制劑。由于對ACE的結(jié)構(gòu)一無所知，對兩千多種化合物進行活性篩選均以失敗告終。但困難和挫折沒有澆滅制藥專家的熱情，后來，研究團隊通過分子修飾，終于研制出了第一個可以口服的ACEI藥物，它就是卡托普利。1981年，卡托普利獲美國食品和藥品管理局批準上市，當年就成為銷售額超過10億美元的重磅藥物，庫什曼和奧特梯也因此被授予1999年度的艾伯特·拉斯克臨床醫(yī)學研究獎。

一種新藥的研發(fā)往往需要耗時數(shù)年甚至數(shù)十年，花費數(shù)以億計，還不一定能成功上市。而從致命蛇毒引起低血壓，到研發(fā)出造福人類的一線降壓藥物，我們不僅要感謝大自然的饋贈，還要贊嘆科學家們的敏銳洞察力和探索精神。