在腫瘤治療領(lǐng)域,新藥好藥頻出,一次次給患者帶來新的希望。但同時,仍沒有哪一種藥物能夠長期使用。再好的藥,用得久了,都可能因耐藥而漸漸失效,讓治療重新陷入困境。這種情況到底是怎么產(chǎn)生的?
天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科主任佟仲生告訴記者,耐藥是疾病治療過程中普遍存在的一種現(xiàn)象,單就腫瘤治療而言,什么情況屬于耐藥有著約定俗成的規(guī)定。比如,治療HER2 過表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的曲妥珠單抗,如在治療3~6個月之內(nèi),患者病情惡化,就會認定為原發(fā)性耐藥,即使換用其他靶向治療藥物可能療效也不好。若曲妥珠單抗治療超過6個月以上、一年以內(nèi)出現(xiàn)病情惡化,往往認定為繼發(fā)性耐藥,繼續(xù)使用曲妥珠單抗或換用其他靶向藥物仍有起效的可能。
佟仲生說,導(dǎo)致耐藥的原因十分復(fù)雜,不同藥物由于起效機制不同,耐藥機制也會有所不同,甚至同一類藥物也可能存在多重耐藥機制。除了一開始就對藥物不敏感的天然耐藥情況外,最常見的耐藥機制,通俗地講,可以分為兩大類:一是另辟通路,二是自我突變。
癌細胞比正常細胞有更“強大”的生存能力,在其生長、增殖、轉(zhuǎn)移的過程中,保證信號通路是非常重要的一環(huán)。一些靶向抗腫瘤藥物的起效,便是在這些信號通路的關(guān)鍵位置上放一些障礙,把道路卡死,癌細胞得不到指揮部的指令,就難以再生長。但如果在藥物截斷“原路”時,癌細胞將旁路交通要道激活,藥物則會失效,這就是耐藥。就像開車去往某目的地,高速路不通時,選擇另一條土路也能到達終點。仍以HER2 過表達的乳腺癌為例,HER2是信號通路關(guān)鍵位置中最重要的一個,當藥物將其“阻斷”時,病情可以獲得控制;但用藥一段時間后,患者HER2過表達的癌細胞內(nèi)下游的信號通路激活了,使得癌細胞趨于活躍,藥物失效。
基因突變是癌細胞的重要特性,這也是造成腫瘤耐藥的原因之一。靶向藥物在消滅癌細胞前,首先需要準確識別出目標癌細胞,然后實施打擊。然而,癌細胞非常聰明,在受到攻擊后,可以誘導(dǎo)基因突變物質(zhì)的敏感性,加快突變速度,使自己“改頭換面”,迅速變成另一個樣子。靶向藥物識別不出“敵人”,癌細胞就可以死里逃生。
除了上述兩大類外,還有其他一些耐藥機制,比如“雇傭打手”。一種被稱為MDR1多重耐藥性基因的物質(zhì),能夠阻止抗腫瘤藥物進入細胞內(nèi),或在抗腫瘤藥物進入細胞后,立刻將其從細胞中排出。患者在化療過程中,多重耐藥性基因可能出現(xiàn)擴增,變相承擔(dān)起耐藥“雇傭兵”的角色。
還有“收買賄賂”,在免疫治療中,藥物起效有賴于腫瘤抗原和T細胞的協(xié)同作用,但當抗原表達發(fā)生缺失或T細胞出現(xiàn)耗竭,整個治療過程就會表現(xiàn)出一種對腫瘤免疫“漠不關(guān)心”的狀態(tài)。
佟仲生強調(diào)說,任何治療都或多或少會遭遇“對抗”,但患者不必因此喪失信心。當一線藥物失效后,還會有二線藥物,特別是隨著科技發(fā)展,新藥物層出不窮,將癌癥變?yōu)槁圆?,未來可期?/p>