“植物人”能否如愿蘇醒 或找到更普適評價指標

明明近在咫尺，卻被阻隔在不同的世界。對很多遭遇不幸的“植物人”家屬來說，世界上最遙遠的距離，或許不是天各一方，而是我就站在你面前，卻無法彼此交流。面對親人熱切的呼喚，“沉睡”中的他們有朝一日會否創(chuàng)造蘇醒奇跡?這是認知神經(jīng)科學面臨的一大挑戰(zhàn)。如今，新型診斷工具問世，讓人們看到了曙光。

為攻克“植物人”蘇醒這一世界級難題，我國科學家經(jīng)過不懈努力，提取了意識障礙患者與語言加工相關的神經(jīng)表征，并將其與機器學習方法結(jié)合，創(chuàng)建了一套診斷及預測模型，實現(xiàn)了對“植物人”意識水平的便捷臨床診斷與康復預測，正確率達80%。相關研究成果由中國科學院腦科學與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心(神經(jīng)科學研究所)、中國科學院靈長類神經(jīng)生物學重點實驗室王立平研究組等團隊聯(lián)合完成，已在線發(fā)表于國際權(quán)威科學期刊《自然—神經(jīng)科學》。

現(xiàn)有診斷方法的局限性

據(jù)不完全統(tǒng)計，我國每年有近10萬患者因顱腦外傷、腦卒中、缺血缺氧性腦病等疾病陷入昏迷，繼而進入長期意識障礙狀態(tài)，即傳統(tǒng)意義上的“植物人”狀態(tài)。

在意識障礙患者中，有兩類狀態(tài)最為常見。一類是能夠睜眼閉眼卻沒有知覺的無反應覺醒綜合征，這類患者通常很難恢復;還有一類是最小意識狀態(tài)，即患者具有有限知覺，比如能與他人有眼神接觸，或者眼睛可追蹤移動物體。與無反應覺醒綜合征患者相比，最小意識狀態(tài)患者的殘存意識水平更高，康復可能性也更高。

然而，現(xiàn)階段對患者狀態(tài)的鑒定主要依賴于有臨床經(jīng)驗醫(yī)生的觀察與量表評分，比如觀察患者對指令的反應，察看患者的眼睛能否跟著醫(yī)生的手轉(zhuǎn)動，但這種鑒定方式誤診率高達40%。

究其原因，研究者認為，這種鑒定方式具有一定主觀性，負責檢查的醫(yī)生需要經(jīng)過專業(yè)培訓，否則很容易作出錯誤判斷。此外，有些“植物人”可能很清楚醫(yī)生讓他們做什么，但無法作出反應。“這并不代表他們的大腦沒有醒著，如果誤判了這類患者，后續(xù)就會錯失很多治療機遇。”該研究的共同第一作者桂鵬博士表示。

為進一步提升診斷正確率，近年來有研究者利用腦電或磁共振成像記錄患者的腦活動，進而推測其意識障礙程度。但在桂鵬看來，后者存在著較多實施局限性，比如很多患者會連接呼吸機等支持性設備，這給相關檢查帶來了極大不便，同時也常因支持性設備與磁共振儀器無法兼容導致無法檢查，甚至發(fā)生意外。

“不僅如此，由于神經(jīng)指標較為匱乏，利用磁共振成像檢測患者的意識水平，其準確性仍有一定提升空間。”桂鵬稱。

能否開發(fā)一種更方便、更客觀的意識障礙診斷方法?一直致力于語言相關機制研究的王立平?jīng)Q定借助腦電圖，將語言加工這一大腦高級認知功能與意識狀態(tài)相結(jié)合開展研究。對此，華山醫(yī)院神經(jīng)外科毛穎/吳雪海團隊一拍即合，雙方從2016年起開展合作研究。

在王立平看來，此舉一方面對于研究大腦在不同意識狀態(tài)下處理語言加工的能力及神經(jīng)機制有著重要科學價值;另一方面，將語言加工能力作為大腦認知能力指標來判斷患者殘存的意識水平，對于意識障礙患者狀態(tài)診斷與康復預測有著極其重要的臨床價值與社會意義。

研究所依據(jù)的科學原理

這種新方法依據(jù)大腦對語言信息的理解與處理。本研究合作者、浙江大學研究員丁鼐在工作中發(fā)現(xiàn)，當健康人聆聽按一定頻率呈現(xiàn)的漢語語音序列時，大腦會對應不同層級的語言結(jié)構(gòu)——字、詞、短語及句子。

比如，當以4字每秒的速度連續(xù)播放“小馬過河”4字句子時，大腦會追蹤其中的字(“小”“馬”“過”“河”，出現(xiàn)頻率為4Hz)、詞(“小馬”“過河”，出現(xiàn)頻率為2Hz)與句(“小馬過河”，出現(xiàn)頻率為1Hz)結(jié)構(gòu)，并在腦磁或腦電等神經(jīng)信號上得以體現(xiàn)。相應的，如果呈現(xiàn)的是“高學山跑”這樣不存在詞與句結(jié)構(gòu)的4字語音序列，則只能觀察到與字結(jié)構(gòu)出現(xiàn)頻率對應的神經(jīng)信號。

在此基礎上，團隊假設，意識障礙患者殘存意識水平與語言序列中層級結(jié)構(gòu)的加工深度可能存在關聯(lián)，尤其會在高層級語言結(jié)構(gòu)的神經(jīng)表征上得到體現(xiàn)。換句話說，意識障礙患者對字、詞、句3個不同層次的處理能力，可能代表著不同的意識水平。如果可以處理這些語言信息，大腦對應字、詞、句所產(chǎn)生腦電活動的頻率是不一樣的。“研究依據(jù)的原理就是大腦只有越清醒，才能理解越復雜的句子。”王立平解釋。

基于此，研究人員設計了3種包含不同層級的語言序列：僅包含字層級的單字序列，包含字及詞結(jié)構(gòu)的詞組序列，包含字、詞、句層級的句子序列，將其播放給無反應覺醒綜合征與最小意識狀態(tài)患者，記錄他們受到語音刺激時的腦電活動。經(jīng)與健康人對比結(jié)果顯示，患者組與健康被試組均表現(xiàn)出了對字這一層級結(jié)構(gòu)的顯著神經(jīng)響應，但僅健康被試組的腦電活動顯著體現(xiàn)出對詞和句子結(jié)構(gòu)的追蹤。

值得注意的是，在個體分析中，研究人員發(fā)現(xiàn)，15名患者表現(xiàn)出了對詞與句子結(jié)構(gòu)追蹤的神經(jīng)活動。“機器學習進一步顯示，利用詞組序列與句子序列條件下的神經(jīng)活動對兩類患者進行區(qū)分更為有效。”王立平介紹。

或找到更普適評價指標

從神經(jīng)機制上來說，意識不是一個靜止的腦功能，而是一個動態(tài)變化、自我保持與全腦協(xié)同工作的實時演化過程。

由于前面的實驗結(jié)果難以反映大腦動態(tài)變化，基于意識的全局工作空間理論中意識與高級皮層腦區(qū)的關系，團隊進一步作出了假設，高意識水平的腦活動會長時間停留在較為高級的前額葉—頂葉皮層信息環(huán)路中，低意識水平腦活動更常分布于感覺等低級信息處理腦區(qū)。“簡單講，就是大腦處理的語言序列句法結(jié)構(gòu)越復雜，涉及的高級腦區(qū)活動越多。”王立平表示。

為此，研究人員記錄了3組被試在接受3種不同層級結(jié)構(gòu)語言序列時的腦電微狀態(tài)，并與靜息狀態(tài)開展了對比。結(jié)果顯示，在處理多層級語言序列時，健康被試更多表現(xiàn)出與高級腦區(qū)活動相關的腦電微狀態(tài)，患者組腦活動與感覺皮層活動更相關。進一步對比兩組患者團隊發(fā)現(xiàn)，與無反應覺醒綜合征組相比，最小意識狀態(tài)組低級感覺相關微狀態(tài)的持續(xù)時間更短，高級認知相關微狀態(tài)的單位時間內(nèi)出現(xiàn)次數(shù)更多，且患者組間的腦活動微狀態(tài)差異在高級語言任務條件下更為顯著。

綜合利用上述語言范式下腦電指標建立的機器學習模型，不僅在診斷上顯著優(yōu)于基于行為學量表的臨床評估，且能更準確預測患者個體在腦電記錄100天后的康復，正確率達80%。研究中，一位47歲的男性中風昏迷患者，據(jù)傳統(tǒng)行為評估量表只在總分23分中獲得5分，這表明蘇醒概率極低。然而，在對其大腦實行語言加工刺激研究中，患者對詞語與句子的神經(jīng)活動強烈，研究人員結(jié)合腦電微狀態(tài)判斷，他有很大概率恢復意識——最終，他蘇醒了。

“這意味著我們可能找到了一種普適大腦意識水平的評價指標，在昏迷、睡眠、麻醉等一系列與意識水平相關的大腦狀態(tài)評估中，有著廣泛潛在應用價值。”王立平表示。

桂鵬透露，團隊將在研究中進一步優(yōu)化測試方案，結(jié)合多模態(tài)測試與記錄手段，提高研究結(jié)果的臨床效果、適應面與自動化程度，最終為研究意識障礙的神經(jīng)機制、意識活動的神經(jīng)表征，以及在意識障礙患者中開展相關科學研究提供實驗依據(jù)與理論基礎。記者 沈 慧