mRNA疫苗的故事 | 2023諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)公布

北京時(shí)間10月2日17時(shí)45分，2023年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)率先揭曉。開(kāi)創(chuàng)了mRNA技術(shù)的匈牙利裔美國(guó)生物化學(xué)家卡塔琳·卡里科 （Katalin Karikó） 和美國(guó)醫(yī)生兼免疫學(xué)家德魯·魏斯曼 （Drew Weissman） 斬獲大獎(jiǎng)。

獲獎(jiǎng)理由：

卡里科和魏斯曼在核苷酸堿基修飾方面的發(fā)現(xiàn)，對(duì)于新冠大流行期間針對(duì)病毒的mRNA疫苗的神速研發(fā)至關(guān)重要。他們突破性的成果，從根本上改變了科學(xué)界對(duì)mRNA如何與免疫系統(tǒng)相互作用的理解。

(資料圖片)

曾被所有人拒絕的想法如何成為新冠疫苗研發(fā)的技術(shù)關(guān)鍵？

幾十年來(lái)，科學(xué)家一直希望做到“定制”信使RNA，然后以此實(shí)現(xiàn)超凡的應(yīng)用。他們將mRNA理解成人體內(nèi)萬(wàn)億個(gè)細(xì)胞的“配方手冊(cè)”。這本冊(cè)子的核心思想在于：對(duì)合成mRNA進(jìn)行精確的調(diào)整，然后將其注入人體，之后，人體內(nèi)的任意細(xì)胞都可以轉(zhuǎn)化為一座藥物工廠，生產(chǎn)出人體需要的“藥物”。這就是所謂mRNA療法。

然而，將科學(xué)理想轉(zhuǎn)化為醫(yī)學(xué)現(xiàn)實(shí)比許多人想象的困難得多，也足夠震撼。

mRNA技術(shù)的開(kāi)創(chuàng)者

30年前的mRNA只是科學(xué)世界里的一潭死水，而首創(chuàng)mRNA技術(shù)的匈牙利科學(xué)家卡塔琳·卡里科 （Katalin Karikó） ，也在發(fā)現(xiàn)了一片新大陸后進(jìn)入了職業(yè)生涯的死胡同。

卡里科試圖利用mRNA對(duì)抗疾病的能力來(lái)實(shí)現(xiàn)應(yīng)用，可研究需要成本，于是她在20世紀(jì)90年代四處尋求科研資金，但無(wú)論是政府機(jī)構(gòu)還是民間企業(yè)，都果斷拒絕了她——甚至卡里科的同事也不看好她的想法。

BioNTech的高級(jí)副總裁卡里科在家中工作

卡里科的mRNA藍(lán)圖從紙面上看是非常有說(shuō)服力的：人體依靠數(shù)百萬(wàn)種微小的蛋白質(zhì)維持自身健康，通過(guò)mRNA告訴細(xì)胞要制造哪些蛋白質(zhì)；如果你可以設(shè)計(jì)自己的mRNA，那么，你可以自己掌控這個(gè)傳達(dá)生產(chǎn)命令的過(guò)程，造出你想要的任何一種蛋白質(zhì)——它可以是能逆轉(zhuǎn)罕見(jiàn)疾病的酶，可以是用來(lái)修復(fù)受損心臟組織的生長(zhǎng)蛋白，也可以是預(yù)防新冠感染的疫苗。

1990年，美國(guó)威斯康星大學(xué)的研究人員設(shè)法令mRNA技術(shù)在小鼠體內(nèi)發(fā)揮作用。而卡里科希望走得更遠(yuǎn)。當(dāng)時(shí)的她有個(gè)大問(wèn)題要解決：合成的mRNA很容易受到人體自然防御的影響。換句話說(shuō)，合成mRNA可能會(huì)在抵達(dá)靶細(xì)胞之前就被破壞了。而且更糟的是，由此產(chǎn)生的生物破壞可能觸發(fā)免疫反應(yīng)，這使得mRNA療法給某些患者帶來(lái)健康風(fēng)險(xiǎn)。這是一個(gè)重大障礙，時(shí)至今日也仍可能掣肘mRNA的應(yīng)用，但卡里科始終堅(jiān)信她能解決問(wèn)題。

在賓夕法尼亞大學(xué)任教6年后，1995年，卡里科遭遇降職。她曾多年擔(dān)任正教授，但由于沒(méi)有資金支持她在mRNA方面的工作，她的領(lǐng)導(dǎo)覺(jué)得沒(méi)必要繼續(xù)推進(jìn)這個(gè)計(jì)劃了。

卡里科說(shuō)道：“通常，在那種時(shí)候，人們只會(huì)說(shuō)再見(jiàn)然后離開(kāi)，因?yàn)槟翘膳铝??！?/p>

屋漏偏逢連夜雨，被降了級(jí)的卡里科又被診斷出癌癥，而她遠(yuǎn)在匈牙利的丈夫又因?yàn)楹炞C問(wèn)題遲遲來(lái)不了美國(guó)。她付出了無(wú)數(shù)時(shí)間和心血來(lái)推進(jìn)的工作似乎正從她指間溜走。

卡里科說(shuō)：“我想去其他地方，或做其他事情。我開(kāi)始懷疑或許自己不夠出色，不夠聰明。我盡力告訴自己，一切都在這里，我只需要做出更好的實(shí)驗(yàn)?！?/strong>

隨著時(shí)間推移，卡里科做出了越來(lái)越多“更好“的實(shí)驗(yàn)。經(jīng)過(guò)十多年不懈努力，她和自己在賓夕法尼亞州的長(zhǎng)期合作者免疫學(xué)家德魯·魏斯曼（Drew Weissman，與她共同獲得2023年諾獎(jiǎng)）博士發(fā)現(xiàn)了一種彌補(bǔ)mRNA致命弱點(diǎn)的方法。

卡里科和魏斯曼一次偶然的邂逅

1990年代初，魏斯曼曾進(jìn)入NIAID 所長(zhǎng)安東尼·福奇的實(shí)驗(yàn)室工作，在那里，他對(duì)于實(shí)驗(yàn)室研究之于醫(yī)學(xué)應(yīng)用的重大意義有了深刻體會(huì)。1997年，他進(jìn)入賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院，擔(dān)任傳染病部門(mén)的負(fù)責(zé)人。（值得一提的是，由于魏斯曼未曾接受過(guò)傳染病醫(yī)生的培訓(xùn)，因此招募他的工作曾遭遇重重阻礙。）

不久后，他遇到了熱情的匈牙利學(xué)者卡里科。

卡里科向魏斯曼講述了mRNA技術(shù)的情況以及她要將其變成一種強(qiáng)效藥物的構(gòu)想。她確信，mRNA技術(shù)可以成為一種傳遞治療性蛋白質(zhì)從而攻克疾病的方法——而魏斯曼想知道，這是否也可能成為一種將外源病毒蛋白傳遞到樹(shù)突狀細(xì)胞的方法。

在福奇實(shí)驗(yàn)室工作期間，魏斯曼對(duì)免疫系統(tǒng)的樹(shù)突狀細(xì)胞產(chǎn)生了濃厚興趣，認(rèn)為它們是免疫系統(tǒng)戰(zhàn)勝病原體的關(guān)鍵，并一直想要將其用于疫苗研發(fā)。他問(wèn)卡里科是否可以合成一些mRNA供他實(shí)驗(yàn)。

于是兩人的合作水到渠成。

魏斯曼有研究資助，也有大學(xué)提供的啟動(dòng)資金。他最初用這些資金來(lái)開(kāi)展mRNA相關(guān)工作（主要關(guān)注艾滋病毒）。魏斯曼提供了他作為免疫學(xué)家的專(zhuān)業(yè)知識(shí)以及對(duì)疫苗開(kāi)發(fā)的動(dòng)力，卡里科則帶來(lái)了詳盡的RNA知識(shí)、生物化學(xué)背景和對(duì)科研的無(wú)限熱情。

卡里科和魏斯曼的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)

前文提到，mRNA的最大絆腳石是合成的mRNA被注入人體后往往會(huì)引發(fā)惱人的免疫反應(yīng)——身體感應(yīng)到化學(xué)入侵者，并開(kāi)始“戰(zhàn)斗”，拒絕資助卡里科的機(jī)構(gòu)也都是因?yàn)檫@個(gè)技術(shù)難點(diǎn)而捂緊荷包?？ɡ锟坪臀核孤芯砍龅慕鉀Q方案是堿基微調(diào)。

mRNA鏈由核苷酸單體聚合而成，核苷酸由核苷和磷酸組成，核苷又由D-核糖與堿基縮合而成，堿基分腺嘌呤、鳥(niǎo)嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶（DNA鏈中則為胸腺嘧啶）4種。卡里科和魏斯曼通過(guò)少量堿基替換得到了具備“潛行”能力的合成mRNA——可以潛入細(xì)胞而又不觸發(fā)免疫系統(tǒng)的防御。

賓夕法尼亞大學(xué)的醫(yī)學(xué)助理教授，經(jīng)常與卡里科合作的諾伯特·帕迪（Norbert Pardi）表示：“這是一個(gè)關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)。卡里科和魏斯曼把少量不一樣的核苷加入到mRNA中，實(shí)現(xiàn)了一石二鳥(niǎo)?！?/strong>

mRNA與莫德納公司成立

從2005年開(kāi)始，卡里科和魏斯曼發(fā)表了一系列論文介紹他們的mRNA，盡管這些成果并未引起很多人的關(guān)注，但有兩位關(guān)鍵科學(xué)家在看到他們的研究后，選擇走入mRNA技術(shù)的世界，與卡里科等人一起做點(diǎn)什么。打這兒起，mRNA的醫(yī)學(xué)應(yīng)用開(kāi)始從藍(lán)圖變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)，莫德納和BioNTech的未來(lái)也就此奠定。

其中一位科學(xué)家名叫德里克·羅西 （Derrick Rossi） ，來(lái)自加拿大多倫多。當(dāng)2005年讀到第一篇論文時(shí)，39歲的他正在斯坦福大學(xué)做干細(xì)胞生物學(xué)的博士后。他認(rèn)為卡里科和魏斯曼的工作已經(jīng)不光是開(kāi)創(chuàng)性的了，它簡(jiǎn)直配得上諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

莫德納的創(chuàng)始人之一德里克·羅西正坐在位于馬薩諸塞州的家中。他于2014年離開(kāi)了莫德納

他說(shuō)道：“如果有人問(wèn)我把票投給誰(shuí)，我會(huì)把他們放在首位。這一基礎(chǔ)性的發(fā)現(xiàn)將在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域幫助全世界的人?！?/strong>

不過(guò)當(dāng)羅西于2007年以哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院新任助理教授的身份運(yùn)營(yíng)自己的實(shí)驗(yàn)室時(shí)，他并未想到疫苗這個(gè)應(yīng)用方向。當(dāng)時(shí)的他只想知道經(jīng)過(guò)改造的mRNA能否成為胚胎干細(xì)胞的新來(lái)源。

胚胎干細(xì)胞可以變成機(jī)體內(nèi)任意類(lèi)型的細(xì)胞，這使其有望治療從帕金森病到脊髓損傷的一系列疑難雜癥。然而，胚胎干細(xì)胞研究一直存在倫理問(wèn)題，原因在于它們?nèi)∽耘咛?。羅西認(rèn)為mRNA有望助其規(guī)避倫理爭(zhēng)議。他的思路是借助改造后的信使RNA對(duì)成年細(xì)胞進(jìn)行重編程，令它們能像胚胎干細(xì)胞一樣發(fā)揮作用。

他請(qǐng)實(shí)驗(yàn)室里的一名博士后開(kāi)展這方面的工作。經(jīng)過(guò)一年多的實(shí)驗(yàn)，2009年的一天，博士后把羅西帶到自己工作處的顯微鏡前，后者凝視鏡頭，看到了非同尋常的東西：一堆他理想中的，“能像胚胎干細(xì)胞一樣工作”的細(xì)胞。

羅西興奮地將此喜訊告訴了自己在哈佛醫(yī)學(xué)院的同事蒂莫西·斯普林格 （Timothy Springer） 。施普林格教授還是一位生物技術(shù)企業(yè)家，他覺(jué)察出其中的商業(yè)潛力，于是聯(lián)系了羅伯特·蘭格 （Robert Langer） ——麻省理工學(xué)院的生物醫(yī)學(xué)工程教授，多產(chǎn)的發(fā)明家，“最會(huì)賺錢(qián)的科學(xué)家”。

蘭格是麻省理工學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程教授，多產(chǎn)科學(xué)家，也是莫德納聯(lián)合創(chuàng)始人

2010年5月的一個(gè)下午，羅西和斯普林格訪問(wèn)了蘭格的實(shí)驗(yàn)室 （位于坎布里奇市） 。會(huì)面歷時(shí)2個(gè)小時(shí)，其間以及隨后幾天內(nèi)發(fā)生的故事如今看來(lái)已是傳奇。當(dāng)然，他們也曾發(fā)生因自負(fù)引起的爭(zhēng)吵。

蘭格是生物技術(shù)領(lǐng)域的佼佼者，也是藥物遞送技術(shù)專(zhuān)家。至少有400家藥品和醫(yī)療設(shè)備公司在使用他的專(zhuān)利。他的辦公室墻壁上掛著他獲得的250項(xiàng)大獎(jiǎng)中的眾多獎(jiǎng)項(xiàng)，包括被認(rèn)為相當(dāng)于工程界的諾貝爾獎(jiǎng)——德雷珀獎(jiǎng)。

蘭格意識(shí)到這位年輕教授發(fā)現(xiàn)了比干細(xì)胞創(chuàng)新更偉大的東西。“我認(rèn)為您可以創(chuàng)造新藥，創(chuàng)造新疫苗，創(chuàng)造一切?！痹谒磥?lái)，能夠安全潛入細(xì)胞并指導(dǎo)蛋白質(zhì)合成的mRNA前景無(wú)可限量，甚至有望挽救數(shù)百萬(wàn)條生命。

蘭格告訴妻子：“這可能會(huì)是歷史上最成功的公司?！彪m然這家公司當(dāng)時(shí)壓根還沒(méi)影。

3天后，羅西向創(chuàng)業(yè)投資公司風(fēng)向標(biāo)合資公司 （Flagship Ventures） 的高管們做了另一場(chǎng)演講。風(fēng)向標(biāo)公司位于坎布里奇市，由亞美尼亞裔企業(yè)家兼慈善家努巴·阿菲揚(yáng) （Noubar Afeyan） 創(chuàng)立和經(jīng)營(yíng)，其名下有著數(shù)十家生物技術(shù)初創(chuàng)公司。阿菲揚(yáng)的反應(yīng)與蘭格的一樣熱情，他在2015年發(fā)表于《自然》雜志的一篇文章中表示，羅西的創(chuàng)新“瞬間吸引了人們”。

幾個(gè)月后，羅西、蘭格、阿菲揚(yáng)以及另一位來(lái)自哈佛的研究人員成立了莫德納公司——莫德納之名由來(lái)自英文單詞“modified”中的“Mode”與“RNA”組合而成。

羅西袒露斯普林格是第一個(gè)打錢(qián)的投資者。在莫德納于2012年發(fā)布的一份新聞稿中，阿菲揚(yáng)表示，莫德納的“前景可與30年前起家的最老一批生物技術(shù)公司相提并論——它為制藥廠提供了全新的藥品類(lèi)別”。

然而，盡管莫德納已為每個(gè)創(chuàng)始人賺了數(shù)億美元，可羅西心里很不滿意。他在當(dāng)年10月份接受《波士頓環(huán)球報(bào)》采訪時(shí)指責(zé)蘭格和阿菲揚(yáng)在宣傳時(shí)過(guò)于夸大了。專(zhuān)研胚胎干細(xì)胞的他，其實(shí)還并不了解mRNA技術(shù)的全方位潛力，而這兩位似乎比他更清楚該技術(shù)的潛力一般。

羅西于2014年離開(kāi)了莫德納。他說(shuō)道：“這完全是胡扯。聽(tīng)到他們宣傳內(nèi)容的每個(gè)人都只是搖頭。”

阿菲揚(yáng)稱(chēng)贊羅西推進(jìn)了賓夕法尼亞州科學(xué)家們的工作。但他也指出，這只會(huì)促使自己和蘭格問(wèn)這樣一個(gè)問(wèn)題：“你能想到一種能夠幫助你在體內(nèi)制造任何東西的代碼分子嗎？”

蘭格則對(duì)媒體表示，羅西“取得了重要發(fā)現(xiàn)”，但幾乎全都集中在“干細(xì)胞方面”。

其他科學(xué)家也將mRNA視為極具潛力的革命性工具。

德國(guó)的BioNTech

在萊茵河畔左岸的德國(guó)美因茨，一對(duì)科研夫婦也創(chuàng)辦了一家生物技術(shù)公司，并對(duì)mRNA技術(shù)充滿信心——盡管他們并未怎么考慮用它制備疫苗。

烏古爾·沙因 （Ugur Sahin） 是土耳其人，他的父親在科隆的一家福特工廠謀得營(yíng)生，于是全家就此移居德國(guó)。沙因的妻子奧茲萊姆·圖雷西 （?zlem Türeci） 從小便接受醫(yī)學(xué)熏陶，她的父親是一名在天主教醫(yī)院工作的外科醫(yī)生，經(jīng)常把年幼的圖雷西帶進(jìn)醫(yī)院。1990年相識(shí)之時(shí)，沙因和圖雷西都是薩爾州一所醫(yī)院里的大夫。

這對(duì)夫婦一直對(duì)免疫療法感興趣。免疫療法利用人體免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌癥，是近幾十年來(lái)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最激動(dòng)人心的創(chuàng)新之一。此外，他們也在探索個(gè)性化疫苗的可能性——借助疫苗教會(huì)免疫系統(tǒng)消除癌細(xì)胞的方法。

他們是科學(xué)家，同時(shí)也身兼企業(yè)家。在共同創(chuàng)立了自己的生物技術(shù)企業(yè)之后，這對(duì)夫婦說(shuō)服了曾投資他們公司的雙胞胎兄弟——托馬斯·斯特朗曼 （Thomas Strungmann） 和安德烈亞斯·斯特朗曼 （Andreas Strungmann） ——再成立一家專(zhuān)營(yíng)mRNA癌癥疫苗研發(fā)的新公司。

它就是BioNTech。公司的美國(guó)總部位于坎布里奇市，沙因擔(dān)任首席執(zhí)行官 （CEO） ，圖雷西則為首席醫(yī)療官 （CMO） 。

身兼美因茨大學(xué)醫(yī)學(xué)中心教授的沙因表示：“我們是mRNA技術(shù)的領(lǐng)頭羊之一，但我們并不認(rèn)為BioNTech是mRNA技術(shù)公司，它的招牌是免疫療法?！?/p>

與莫德納一樣，BioNTech也啟用了卡里科和魏斯曼的技術(shù)。2013年，他們聘請(qǐng)卡里科擔(dān)任高級(jí)副總裁，以幫助監(jiān)督其在mRNA方面的工作。

莫德納和BioNTech的不同

在成立初期，莫德納和BioNTech的運(yùn)作方式大相徑庭。2011年，莫德納聘請(qǐng)斯特凡·班塞爾 （Stéphane Bancel） 擔(dān)任CEO。

首席執(zhí)行官斯特凡 · 班塞爾坐在辦公室內(nèi)

班塞爾稱(chēng)得上是生命科學(xué)領(lǐng)域的后起之秀。他在哈佛拿到了MBA學(xué)位，同時(shí)也是化學(xué)工程師，不過(guò)他從本質(zhì)上說(shuō)是一個(gè)商人，而非科學(xué)家。2007年，34歲的他成為法國(guó)診斷公司BioMérieux的CEO，但4年后被阿菲揚(yáng)招至莫德納麾下。

2012年的莫德納大放異彩。他們宣布已從風(fēng)險(xiǎn)投資家那里籌集到4 000萬(wàn)美元（盡管距離其產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)還有不少時(shí)日）。之后，英國(guó)制藥巨頭阿斯利康同意支付莫德納2.4億美元，以獲得數(shù)十種尚未被研發(fā)的mRNA藥物的使用權(quán)。

莫德納不曾發(fā)表任何科學(xué)出版物，也從未公開(kāi)任何數(shù)據(jù)（關(guān)于新冠疫苗的除外）。然而，它以某種方式說(shuō)服了投資者和跨國(guó)制藥商，令他們相信那些科學(xué)發(fā)現(xiàn)和專(zhuān)業(yè)知識(shí)將會(huì)改變世界。

莫德納改變世界的承諾，以及他們于2018年上市前籌集到的超過(guò)20億美元的資金，與其在mRNA療法方面的不斷突破相互印證著。不過(guò)研究團(tuán)隊(duì)也曾被老大難的技術(shù)問(wèn)題困擾。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，他們的mRNA治療一度引發(fā)危險(xiǎn)的免疫反應(yīng)，為此他們選擇降低藥物劑量，但這樣一來(lái)療效就很微弱了。

如果重復(fù)劑量的mRNA毒性太大以致無(wú)法被用于人類(lèi)，那么他們將不得不設(shè)計(jì)那種只需注射1～2次即可顯示出效果的藥物——那不就是疫苗嗎？因此，這家生物技術(shù)公司逐漸向疫苗公司靠攏。

相比莫德納，BioNTech獲得的關(guān)注少得多。沙因表示，低調(diào)是公司的基調(diào)。在成立后的5年內(nèi)，BioNTech以沙因口中的“潛艇模式“運(yùn)作。沒(méi)有新聞稿，只專(zhuān)注于科學(xué)研究（很大一部分來(lái)自他在大學(xué)里的研究）。與莫德納不同，BioNTech從一開(kāi)始就發(fā)表了許多學(xué)術(shù)論文。

2013年，BioNTech開(kāi)始顯露其在改變癌癥治療方法上的雄心，并很快與多家大型藥物生產(chǎn)商建立起合作伙伴關(guān)系。公司還設(shè)計(jì)出13種寶貴的新型化合物，它們已被投入臨床試驗(yàn)以檢驗(yàn)其治療多種疾病的潛力。

BioNTech于2019年10月上市，當(dāng)時(shí)他們募集了1.5億美元，不過(guò)等到閉市時(shí)，公司市值達(dá)到了34億美元。這個(gè)數(shù)字不到莫德納的一半。

CEO沙因依然保持著他學(xué)者式的生活方式。他一直使用大學(xué)的電子郵件地址，不考駕照不開(kāi)車(chē)，每天騎著他那20歲高齡的山地自行車(chē)從家里趕到辦公室。

結(jié)語(yǔ)：

實(shí)際上在新冠大流行以前，人們對(duì)mRNA技術(shù)的態(tài)度游移不定——這是一個(gè)聰明的概念，但無(wú)法保證一定實(shí)現(xiàn)。而現(xiàn)在，大家越來(lái)越相信未來(lái)的mRNA疫苗能幫助人類(lèi)對(duì)抗流感、瘧疾、癌癥甚至艾滋病等一系列疾病。（詳見(jiàn)）

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